（通讯员：马宁宁、张梦佳）近日，新2网址
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李文涛教授与何启盖教授指导的博士研究生（已毕业）马宁宁及博士后张梦佳为共同第一作者，在《Virulence》杂志（中科院一区Top期刊）在线发表题为“The essential role of heparan sulfate in the entry of PDCoV and other porcine coronaviruses”的研究论文。该研究首次证实，硫酸乙酰肝素（HS）生物合成关键酶EXT1在PDCoV等多种猪肠道冠状病毒的入侵过程中发挥关键作用，为开发针对冠状病毒的广谱抗病毒策略提供了新的理论基础和潜在靶点。
猪肠道冠状病毒PDCoV、PEDV、SADS-CoV和TGEV，是引起哺乳仔猪急性腹泻、呕吐和脱水的主要病原体，导致高死亡率和严重经济损失。此外，PDCoV已被证实能感染人类，且SADS-CoV可感染人原代细胞，引发了对这些病毒跨种传播引起公共卫生安全的担忧。HS作为一种结构多样、强负电荷的线性多糖，广泛表达于几乎所有哺乳动物细胞中，并在多种病毒入侵过程中作为共受体发挥关键作用。HS的合成是一个由多酶参与的连续过程，主要包括三个阶段。起始阶段发生在高尔基体内，转运酶SLC35B2将UDP-糖和PAPS送入腔内，随后木糖、两个半乳糖及葡萄糖醛酸依次连接至核心蛋白的丝氨酸残基，形成四糖链。进入聚合阶段后，在EXT1等糖基转移酶的催化下，GlcNAc与GlcA或IdoA交替添加到四糖链上，使链不断延伸。最后的修饰阶段通过一系列酶促反应使HS链成熟，关键步骤包括由NDST（N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶）介导的N-脱乙酰化与N-硫酸化，以及由C5-差向异构酶将部分GlcA转化为IdoA等，最终形成结构复杂且功能多样的成熟HS链。
尽管已有文献报道，HS是PDCoV结合和细胞入侵的关键因素，肝素酶处理去除细胞表面HS能显著降低PDCoV感染效率。然而，参与HS生物合成的关键宿主基因及其在病毒入侵中的具体分子机制尚未得到充分研究。研究中，团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，发现SLC35B2、EXT1和NDST1这三种参与HS生物合成的酶是猪冠状病毒感染的关键宿主因子，敲除这些基因会显著降低细胞表面的HS水平，进而抑制PDCoV等病毒的感染能力，其中EXT1和NDST1的抑制效果更为明显；而在细胞中过表达这些基因，尤其是EXT1，能提高病毒的吸附和感染效率，且EXT1还可通过上调NDST1的表达优化HS的硫酸化修饰，进一步促进病毒入侵。同时，使用HS的竞争性类似物肝素钠进行抑制实验，结果显示其能以剂量依赖的方式降低PDCoV在体外的感染效率，对PEDV、SADS-CoV和TGEV也具有类似的抑制作用。此外，HS结合药物米托蒽醌也被证实可抑制PDCoV感染，且对其他三种猪肠道冠状病毒同样有广谱抑制效果，主要通过阻断病毒的吸附和入侵发挥作用，同时对病毒RNA合成也有一定抑制效果。
该研究明确了HS在多种猪肠道冠状病毒入侵过程中的保守作用，鉴定出关键宿主基因靶点，并发现了已有药物的潜在抗病毒价值，为理解猪冠状病毒与宿主的相互作用机制提供了新的见解，也为开发广谱抗病毒干预措施奠定了基础。
审核人：李文涛
文章链接：//doi.org/10.1080/21505594.2026.2614154
